PREMIO CLAUDIO BONIVENTO

Le malattie cardiache e cardiovascolari sono ad oggi la causa principale di morte nel mondo. Tuttavia, i meccanismi ionici responsabili a livello cellulare di aritmie cardiache non sono ancora del tutto conosciuti: questo porta spesso a diagnosi tardive, e a una minore o mancata efficacia delle terapie attualmente disponibili, lasciando anche numerose domande aperte per gli elettrofisiologi. Inoltre, la difficoltà di acquisizione dei dati sperimentali umani rimane ancora uno dei problemi più grandi in questo campo. Infatti, la maggior parte dei dati vengono raccolti in vitro e/o utilizzando modelli animali come coniglio, ratto o cane, sebbene l’obiettivo ultimo sia quello di una più completa comprensione del comportamento elettrico del cuore in vivo e nell’uomo, in condizioni fisiologiche e/o patologiche.

In questo contesto, la modellistica computazionale costituisce uno strumento indispensabile: infatti, le simulazioni (in silico) permettono di superare, almeno in parte, i limiti sperimentali, e di investigare i meccanismi ionici alla base di specifici fenomeni a diversi livelli (singola cellula, tessuto, intero cuore). Una volta validati sui dati sperimentali, i modelli matematici possono essere dunque utilizzati per fare predizioni, testare ipotesi e valutare l’efficacia di eventuali interventi farmacologici.

Lo scopo di questa tesi di dottorato è stato quello di applicare tecniche di modellistica matematica a problemi di elettrofisiologia cardiaca, concentrandosi in particolare a livello cellulare, e utilizzando quindi modelli di potenziale d’azione (PA) umano per investigare tre diversi scenari clinici:

•   Variazioni elettrolitiche nel sangue (Na+, K+ e Ca2+), che possono verificarsi nei pazienti a causa di diverse patologie e/o terapie, con possibili conseguenze pro-aritmiche. Sono state considerate in particolare variazioni di Ca2+ e il loro effetto sulla durata del PA ventricolare, aspetto solitamente trascurato nei modelli a oggi disponibili. È stato sviluppato un nuovo modello di PA, integrando una nuova formulazione per la corrente di Ca2+ in un modello ventricolare già esistente: il modello ibrido così ottenuto costituisce uno strumento importante per esplorare i contesti clinici in cui le variazioni elettrolitiche possono verificarsi. Come esempio applicativo, sono stati analizzati dati sperimentali raccolti dall’Agenzia Spaziale Europea (ESA) per valutare l’eventuale rischio aritmico per gli astronauti durante i voli nello spazio. Questo studio è stato svolto in collaborazione con il Prof. Enrico Caiani (Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria, Politecnico di Milano, Italia).
•   Variazioni elettrofisiologiche che avvengono durante la terapia dialitica. In questo contesto non si modificano soltanto le concentrazioni elettrolitiche ma anche la frequenza cardiaca, il volume cellulare e l’attività simpato-vagale. Poiché la fibrillazione atriale (FA) ha un’incidenza elevata nei pazienti in dialisi, sono stati considerati diversi modelli di PA atriale, confrontando le loro caratteristiche e la loro applicabilità nel contesto dialitico. Come esempio applicativo, è stato poi investigato il caso di una paziente che presentava FA parossistica in ogni seduta di dialisi, identificando i meccanismi ionici che portavano all’innesco della fibrillazione. Questo studio è stato svolto in collaborazione con la Dott.ssa Simonetta Genovesi e il Dott. Antonio Vincenti, (Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Italia).

•   Cardiomiopatia ipertrofica (HCM), una malattia genetica caratterizzata da un alto rischio aritmico e causa principale di morte cardiaca improvvisa nei giovani adulti (<35 anni). Per tener conto della variabilità biologica che sembra avere un ruolo determinante in questa patologia, in particolare nella risposta individuale a un possibile trattamento farmacologico, è stato utilizzato un nuovo approccio computazionale: popolazioni di modelli. Questo studio è stato svolto durante un periodo di ricerca all’estero presso il Dipartimento di Computer Science dell’Università di Oxford, sotto la supervisione della Prof. Blanca Rodriguez, il Dott. Alfonso Bueno-Orovio, e la Dott.ssa Ana Mincholé, in collaborazione con il Dott. Raffaele Coppini e la Dott.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze).

Il filo conduttore di questa tesi può quindi essere riassunto come “Dalla Cellula al Paziente”: in tutti gli scenari analizzati, lo scopo principale è stato quello di correlare i cambiamenti elettrofisiologici a livello cellulare con il fenotipo osservato a livello macroscopico nel paziente, per identificare i meccanismi ionici che ne sono responsabilit e suggerire di conseguenza possibili approcci farmacologici. I risultati ottenuti hanno confermato l’importanza dei modelli matematici come supporto all’elettrofisiologia cardiaca, specialmente quando l’approccio in silico viene in sinergia con quello in vitro.